ACADEMIC RESEARCH • 學術研究 2022 UMAGAZINE 25 • 澳大新語 54 運用人工智能從中藥 篩選潛在的老人癡呆藥物 Using AI Technology to Develop TCM-based Drugs for Alzheimer’s Disease 人工智能助力發現線粒體自噬激活劑 我們的課題組多年來致力於從中藥提取天然小分 子作為自噬調控劑和開展相關的藥理活性研究， 並建立了包含生物鹼、黃酮、萜類等多類型化合 物的天然小分子庫。這項涉及多方的國際合作項 目引入了機器學習方案，對來自ChEMBL和ZINC 這兩個數據庫的共1,900萬個小分子數據作預訓 練。由此開發出來的表徵模型綜合考慮了分子各 個維度的資訊，包括一維的序列資訊（SMILES）， 二維的分子拓撲相似性和三維的空間信息。基於從 預訓練模型獲得的向量，研究團隊對我們課題組的 天然小分子化合物庫中共3,724個天然小分子和14 個已知的線粒體自噬誘導劑作聚類與過濾，篩選出 18個天然小分子進入濕實驗室驗證階段。 研究團隊隨後使用人類HeLa細胞模型、線蟲和小 鼠動物模型來驗證這些小分子化合物的自噬誘導 能力。我們最後獲得兩個先導小分子化合物：山 奈酚和丹葉大黃素。它們能在人體細胞、線蟲和 小鼠神經系統中誘導顯著自噬。更重要的是，我 們發現山奈酚和丹葉大黃素能大大改善患有阿爾 茨海默症的小鼠的神經退行性改變，包括抑制AD 的病理學病症（澱粉樣蛋白和微管相關蛋白的聚 集）及增強學習和記憶能力，為激活線粒體自噬 應用於AD治療這一策略提供了新的有力證據。研 究結果已獲全球頂級學術期刊《自然 – 生物醫學 工程》（Nature Biomedical Engineering）在線 刊出（https://doi.org/10.1038/s41551-02100819-5）。路嘉宏為論文的共同通訊作者，澳 大博士生莊旭旭為論文共同第一作者。 根據2020年發表的一項全國性橫斷面研究，中國 60歲及以上長者的癡呆患病率為6%，其中阿爾茨 海默病（英文：Alzheimer’s disease，簡稱AD） 佔3.9%。換言之，中國有1,507萬60歲及以上的 癡呆症患者，其中983萬人是AD患者。隨著中國 老齡化加劇，AD帶來的社會和經濟負擔將持續增 加。儘管AD發病率不斷攀升，其藥物研發卻深陷困 境。2000年到2017年間，多家藥企為AD藥物的研 發投資了逾6,000億美元，但由於AD的具體病理機 制尚未探明，這些研發項目大多失敗告終。 線粒體自噬：治療阿爾茨海默病的新策略 在神經細胞的老化過程中，線粒體作為細胞內的 「發電廠」，不斷累積損傷並加劇神經細胞死 亡。為了確保線粒體處於良好狀態，細胞通過一 個精巧的品質控制系統──線粒體自噬，選擇性 地清除細胞內衰老和受損的線粒體，從而維持神 經細胞的健康。我們在前期研究發現，線粒體清 除機制受損在阿爾茨海默症發病過程中扮演關鍵 角色，而增強線粒體自噬功能可以改善AD動物模 型的病理表現，可望成為治療AD的新策略。 然而，目前線粒體自噬激活劑稀少，安全的線粒 體自噬激活劑尤其罕見，亟待更高效的激活劑發 現方案和更安全的候選藥物資源庫。我們在澳門 大學的課題組為此與挪威奧斯陸大學和杭州德睿 智藥科技有限公司合作，開發了一種基於人工智 能、融合多維分子資訊的虛擬篩選算法，並結合 細胞、線蟲、小鼠作多物種的AD模型驗證，成功 篩選出具有治療潛力的中藥小分子化合物。 文、圖 / 莊旭旭、路嘉宏‧英文翻譯 / 蘇恩霆 Chinese and Photo / Zhuang Xuxu, Lu Jiahong‧English Translation / Anthony Sou 2021 UMAGAZINE 24
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